Il muscolo scheletrico è soggetto a regolazione omeostatica inibitoria da parte di più ligandi della superfamiglia del fattore di crescita trasformante-β (TGFβ). La follistatina è una proteina secreta che favorisce la crescita e la funzione dei muscoli sequestrando questi ligandi in modo extracellulare. Nel presente studio, si è valutato il potenziale di ACE-083 – una proteina di fusione a base di follistatina ad azione locale – come nuovo agente terapeutico per miopatie focali o asimmetriche. La caratterizzazione di ACE-083 in vitro ha rivelato la sua elevata affinità con eparina e matrice extracellulare mentre la risonanza plasmonica di superficie e i test basati su cellule hanno confermato che l’ACE-083 si lega e neutralizza potentemente la miostatina, l’attinina A, l’attinina B e il fattore di differenziazione della crescita 11 (GDF11). La somministrazione intramuscolare di ACE-083 ha causato ipertrofia localizzata dipendente dalla dose del muscolo iniettato in topi di ceppo selvatico (WT) e modelli murini di malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) e distrofia muscolare di Duchenne, senza evidenza di effetti muscolari sistemici o perturbazione endocrina . È importante sottolineare che ACE-083 ha anche aumentato la forza di contrazione isometrica in situ da parte del muscolo tibiale anteriore iniettato nei topi di ceppo selvatico e nei modelli di malattia e ha aumentato la coppia di dorsiflessione della caviglia nei topi CMT. I risultati dimostrano il potenziale di ACE-083 come agente terapeutico per pazienti con CMT, distrofia muscolare e altri disturbi con atrofia o debolezza muscolare focale o asimmetrica.

 

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Published: 06 August 2019
Follistatin-based ligand trap ACE-083 induces localized hypertrophy of skeletal muscle with functional improvement in models of neuromuscular disease
R. S. Pearsall, M. V. Davies, M. Cannell, J. Li, J. Widrick, A. W. Mulivor, S. Wallner, M. E. Troy, M. Spaits, K. Liharska, D. Sako, R. Castonguay, S. Keates, A. V. Grinberg, R. N. V. S. Suragani & R. Kumar
Scientific Reports volume 9, Article number: 11392 (2019) Cite this article