{"id":3562,"date":"2020-03-07T00:04:28","date_gmt":"2020-03-06T23:04:28","guid":{"rendered":"https:\/\/elisabettalungo.it\/home\/?p=3562"},"modified":"2020-03-07T00:27:40","modified_gmt":"2020-03-06T23:27:40","slug":"leffetto-antinfiammatorio-dellesercizio-fisico","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/elisabettalungo.it\/home\/leffetto-antinfiammatorio-dellesercizio-fisico\/","title":{"rendered":"L’effetto antinfiammatorio dell’esercizio fisico"},"content":{"rendered":"
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L’esercizio fisico regolare offre protezione contro la mortalit\u00e0 per tutte le cause, principalmente contro le malattie cardiovascolari e il diabete mellito di tipo 2. Queste ultime patologie sono state associate a un’infiammazione sistemica cronica di basso grado indotta da un livello elevato di diverse citochine. Il tessuto adiposo contribuisce alla produzione di TNF-\u03b1 quando presenti livelli elevati di recettori TNF-\u03b1 solubili, IL-6, antagonista del recettore IL-1 e proteina C-reattiva. Si dimostra che il TNF-\u03b1 piuttosto che IL-6 sia la causa dell’insulino-resistenza e della dislipidemia<\/strong> e che IL-6 sia un marker della sindrome metabolica<\/strong>, piuttosto che una causa.<\/p>\n

Durante l’esercizio fisico, IL-6 viene prodotto dalle fibre muscolari attraverso un percorso indipendente dal TNF. IL-6 stimola la comparsa nella circolazione di altre citochine antinfiammatorie come IL-1ra e IL-10 e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie TNF-\u03b1. Inoltre, IL-6 migliora il turnover lipidico, stimolando la lipolisi e l’ossidazione dei grassi.<\/p>\n

L’esercizio fisico regolare induce la soppressione del TNF-\u03b1 e quindi offre protezione contro l’insulino-resistenza indotta dal TNF-\u03b1. Recentemente, l’IL-6 \u00e8 stata identificata come la prima myokine, definita come una citochina prodotta e rilasciata contraendo le fibre muscolari scheletriche, esercitando i suoi effetti in altri organi del corpo.<\/p>\n<\/div>\n<\/div>\n

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Le malattie croniche sono la principale<\/span> cause di morte nel mondo, guidate da malattie cardiovascolari (17 milioni di morti nel 2002) seguite da cancro (7 milioni di morti), malattie polmonari croniche (4 milioni) e diabete mellito (quasi 1 milione) (\u00a0160<\/a>\u00a0).\u00a0Non solo le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2 sono le principali cause di morte e malattia nei paesi sviluppati, ma queste malattie croniche stanno diventando il problema sanitario dominante in tutto il mondo (\u00a079<\/a>\u00a0).<\/p>\n

L’esercizio fisico regolare offre protezione contro la mortalit\u00e0 per tutte le cause, principalmente attraverso la protezione contro l’aterosclerosi<\/strong>, il diabete di tipo 2<\/strong>, il cancro del colon<\/strong> e il cancro al seno<\/strong> (\u00a07<\/a>\u00a0).\u00a0Inoltre, l’allenamento fisico \u00e8 efficace nel trattamento di pazienti con cardiopatia ischemica<\/strong> (\u00a055<\/a>\u00a0), insufficienza cardiaca<\/strong> (\u00a0108<\/a>\u00a0), diabete di tipo 2<\/strong> (\u00a011<\/a>\u00a0) e malattia polmonare ostruttiva cronica<\/strong> (\u00a066<\/a>\u00a0).<\/p>\n

L’aterosclerosi \u00e8 caratterizzata dall’accumulo di lipidi ed elementi fibrosi nelle grandi arterie.\u00a0Le attuali opinioni sulla fisiopatologia dell’aterosclerosi stanno cambiando.\u00a0Il legame tra lipidi e aterosclerosi ha dominato il nostro pensiero fino agli anni ’70 (\u00a0119<\/a>\u00a0).\u00a0La conoscenza emergente della biologia vascolare ha portato a concentrarsi sui fattori di crescita e sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce negli anni ’70 e ’80 (\u00a0119<\/a>\u00a0).\u00a0Negli ultimi dieci anni, tuttavia, si \u00e8 prestato molta attenzione al ruolo dell’infiammazione nella patogenesi dell’aterosclerosi<\/strong> (\u00a068<\/a>\u00a0,\u00a069<\/a>\u00a0).\u00a0Inoltre, \u00e8 stato suggerito che l’infiammazione \u00e8 un fattore chiave nella resistenza all’insulina (\u00a024<\/a>\u00a0).<\/p>\n

L’infiammazione cronica di basso grado si riflette nell’aumento delle concentrazioni di proteina C-reattiva (CRP) e nell’aumento dei livelli sistemici di alcune citochine (\u00a0118<\/a> ) e diversi rapporti che studiano vari marcatori di infiammazione in diversi gruppi di popolazione hanno confermato un’associazione tra infiammazione sistemica di basso grado da una parte e la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2 e l’aterosclerosi dall’altra ( 5<\/a>, 30<\/a>, 36<\/a>, 39<\/a>, 40<\/a>, 48<\/a>, 70<\/a>, 80<\/a>, 110<\/a>, 152<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Dato che l’infiammazione sistemica cronica di basso grado pu\u00f2 essere coinvolta nell’aterosclerosi e nella patogenesi del diabete (\u00a024<\/a>\u00a0,\u00a069<\/a> ) e vista la recente constatazione che l’attivit\u00e0 fisica induce un aumento dei livelli sistemici di un numero di citochine con propriet\u00e0 antinfiammatorie, vediamo come l’esercizio fisico eserciti un’azione antinfiammatoria e quindi protegga dai disturbi cronici associati all’infiammazione sistemica di basso grado.<\/p>\n

I player dell’infiammazione cronica di basso grado<\/h2>\n

La risposta locale alle infezioni o alle lesioni dei tessuti comporta la produzione di citochine che vengono rilasciate nel sito dell’infiammazione.\u00a0Le citochine sono piccoli polipeptidi, originariamente scoperti per avere ruoli immunoregolatori (\u00a02<\/a>\u00a0,\u00a03<\/a>\u00a0).\u00a0Alcune di queste citochine facilitano l’afflusso di linfociti, neutrofili, monociti e altre cellule.\u00a0La risposta infiammatoria locale \u00e8 accompagnata da una risposta sistemica nota come risposta in fase acuta.\u00a0Questa risposta include la produzione di un gran numero di proteine \u200b\u200bdi fase acuta derivate dagli epatociti, come la CRP e pu\u00f2 essere imitato dall’iniezione di citochine TNF-\u03b1, IL-1\u03b2 e IL-6 in animali da laboratorio o umani (\u00a02<\/a>\u00a0,\u00a03<\/a>\u00a0,\u00a025<\/a>\u00a0,\u00a025<\/a>).\u00a0Le citochine iniziali nella cascata di citochine sono (denominate in ordine) TNF-\u03b1, IL-1\u03b2, IL-6, antagonista del recettore IL-1 (IL-1ra) e recettori TNF-\u03b1 solubili (sTNF-R).\u00a0IL-1ra inibisce la trasduzione del segnale IL-1 e sTNF-R rappresenta gli inibitori naturali di TNF-\u03b1 (\u00a02<\/a>\u00a0,\u00a03<\/a>\u00a0,\u00a025<\/a>). In risposta a un’infezione acuta o un trauma, le citochine e gli inibitori delle citochine possono aumentare di parecchie volte e diminuire quando l’infezione o il trauma sono guariti. L’infiammazione sistemica cronica di basso grado \u00e8 stata introdotta come termine per condizioni in cui si riflette un aumento tipicamente da due a tre volte delle concentrazioni sistemiche di TNF-\u03b1, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNF-R e CRP. In quest’ultimo caso, gli stimoli per la produzione di citochine non sono noti, ma si presume che l’origine del TNF nell’infiammazione sistemica cronica di basso grado sia principalmente nel tessuto adiposo ( 23<\/a>\u00a0,\u00a054<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Infiammazione cronica di basso grado in invecchiamento e malattia<\/h2>\n

L’infiammazione cronica di basso grado accompagna l’invecchiamento e alcuni disturbi medici cronici.\u00a0Durante l’invecchiamento,\u00a0sono stati dimostrati\u00a0aumentati livelli plasmatici di TNF-\u03b1 (\u00a013<\/a>\u00a0,\u00a017<\/a>\u00a0,\u00a028<\/a>\u00a0,\u00a096<\/a>\u00a0), IL-6, IL-1ra (\u00a028<\/a>\u00a0), sTNF-R (\u00a013<\/a>\u00a0,\u00a015<\/a>\u00a0,\u00a022<\/a>\u00a0) e CRP (\u00a04<\/a> ) . Queste citochine lavorano in rete e si \u00e8 scoperto che i loro livelli sono intercorrelati, ad esempio i livelli plasmatici di TNF-\u03b1 erano direttamente correlati con IL-6, sTNF-R e CRP nei centenari. Tuttavia, sebbene sia stata trovata una relazione lineare per TNF-\u03b1 e IL-6, alti livelli di TNF-\u03b1, ma non di IL-6, erano associati a demenza e aterosclerosi ( 13<\/a>).\u00a0Inoltre, livelli elevati di IL-6 circolante sono stati associati a diversi disturbi.\u00a0Livelli aumentati di TNF-\u03b1 e IL-6 sono stati osservati in individui obesi, nei fumatori e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 (\u00a0150<\/a> ) e le concentrazioni plasmatiche di IL-6 hanno dimostrato di prevedere la mortalit\u00e0 per tutte le cause come anche la mortalit\u00e0 cardiovascolare ( 49<\/a>\u00a0,\u00a0151<\/a>\u00a0).\u00a0Inoltre, in diversi studi \u00e8 stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di IL-6 e TNF-\u03b1 predicono il rischio di infarto del miocardio (\u00a0114<\/a>\u00a0,\u00a0115<\/a>) e recentemente \u00e8 stato dimostrato che il livello di CRP \u00e8 un predittore pi\u00f9 forte di eventi cardiovascolari rispetto al livello di colesterolo lipoproteico a bassa densit\u00e0<\/strong> e che la CRP aggiunge informazioni prognostiche a quelle trasmesse dal punteggio di rischio di Framingham (\u00a0116<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Linking inflammation, resistenza all’insulina e aterosclerosi<\/h2>\n

Dato che l’infiammazione sistemica di basso grado si riscontra in pazienti con obesit\u00e0, insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e aterosclerosi, la domanda \u00e8 se esiste un nesso causale tra infiammazione da un lato e resistenza all’insulina e dislipidemia dall’altro.\u00a0Di seguito, discuteremo i ruoli individuali di TNF-\u03b1 e IL-6.<\/p>\n

Esistono dati accumulati per suggerire che il TNF-\u03b1 svolge un ruolo diretto nella sindrome metabolica.\u00a0I pazienti con diabete dimostrano alta espressione di TNF-\u03b1 nel muscolo scheletrico (\u00a0122<\/a>\u00a0) e nel plasma (\u00a035<\/a>\u00a0,\u00a074<\/a>\u00a0,\u00a0159<\/a>\u00a0), ed \u00e8 probabile che il tessuto adiposo, che produce TNF-\u03b1, sia la principale fonte del TNF circolante- \u03b1 (\u00a023<\/a>\u00a0,\u00a054<\/a>\u00a0).\u00a0I dati accumulati indicano un effetto del TNF-\u03b1 sulla segnalazione dell’insulina.\u00a0Il TNF-\u03b1 altera i tassi di accumulo di glucosio stimolati dall’insulina nelle cellule muscolari umane coltivate (\u00a047<\/a>\u00a0) e altera l’assunzione di glucosio mediata dall’insulina nei ratti (\u00a0161<\/a> ). Topi obesi con un knockout genico del TNF-\u03b1 sono protetti dall’insulino-resistenza (147<\/a>\u00a0) e l’inibizione del TNF-\u03b1 con un trattamento anticorpale anti-TNF-\u03b1 migliora la sensibilit\u00e0 all’insulina nel modello di ratto dell’insulino-resistenza (\u00a09<\/a>\u00a0).\u00a0Il TNF-\u03b1 ha effetti inibitori diretti sulla segnalazione dell’insulina (\u00a052<\/a>\u00a0,\u00a053<\/a>\u00a0,\u00a0104<\/a>\u00a0) e inoltre \u00e8 stato proposto che il TNF-\u03b1 provoca indirettamente la resistenza all’insulina in vivo aumentando il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo (\u00a010<\/a>\u00a0,\u00a044<\/a>\u00a0,\u00a046<\/a>\u00a0,\u00a0125<\/a>\u00a0,\u00a0126<\/a>\u00a0).\u00a0Il TNF-\u03b1 aumenta la lipolisi nell’uomo (\u00a0121<\/a>\u00a0,\u00a0162<\/a>\u00a0), nel ratto (\u00a010<\/a>\u00a0,\u00a044<\/a>\u00a0,\u00a046<\/a>) e adipociti 3T3-L1 (\u00a090<\/a>\u00a0,\u00a0113<\/a>\u00a0,\u00a0125<\/a>\u00a0,\u00a0126<\/a>\u00a0).\u00a0Recentemente, \u00e8 stato scoperto che il TNF-\u03b1 non ha avuto alcun effetto sull’ossidazione degli acidi grassi nei muscoli<\/strong> ma ha aumentato l’incorporazione di acidi grassi nel diacilglicerolo<\/strong>, che pu\u00f2 essere coinvolto nello sviluppo della resistenza all’insulina indotta dal TNF nel muscolo scheletrico (\u00a012<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Per quanto riguarda l’IL-6, il suo ruolo nella resistenza all’insulina \u00e8 altamente controverso.\u00a0Nell’uomo, i livelli di IL-6 circolanti possono (\u00a06<\/a>\u00a0,\u00a0107<\/a>\u00a0) o meno (\u00a018<\/a>\u00a0,\u00a0106<\/a> ) essere associati all’insulino-resistenza. L’infusione di IL-6 umano (rh) ricombinante in soggetti sani a riposo non compromette l’organismo, gli arti inferiori o l’assorbimento di glucosio nel tessuto adiposo sottocutaneo o la produzione endogena di glucosio ( 71<\/a>\u00a0,\u00a0132<\/a>\u00a0), sebbene IL-6 contribuisca all’aumento indotto dalla contrazione nella produzione endogena di glucosio (\u00a032<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Quando ai pazienti diabetici \u00e8 stata somministrata l’infusione di rhIL-6, le concentrazioni plasmatiche di insulina sono diminuite a livelli comparabili a quelli dei controlli sani associati all’indice di massa e all’et\u00e0, indicando che l’IL-6 ha migliorato la sensibilit\u00e0 all’insulina (\u00a0105<\/a>\u00a0).\u00a0Studi in vitro dimostrano che IL-6 pu\u00f2 indurre resistenza all’insulina negli adipociti 3T3-L1 isolati (\u00a0120<\/a>\u00a0) e nei topi (\u00a061<\/a>\u00a0).\u00a0Tuttavia, le concentrazioni di IL-6 applicate in questi ultimi studi erano altamente sovrafisiologiche con forse poca rilevanza per la fisiologia umana.\u00a0Per quanto riguarda l’effetto dell’IL-6 sull’assorbimento del glucosio nei miotubi, una recente pubblicazione di Weigert et al.\u00a0(\u00a0157<\/a>) non ha dimostrato alcun effetto inibitorio dell’IL-6 sull’azione dell’insulina e sulla sintesi del glicogeno.\u00a0\u00c8 interessante notare che i topi knockout IL-6 sviluppano una ridotta tolleranza al glucosio, che viene ripristinata da IL-6 (\u00a0153<\/a>\u00a0).<\/p>\n

L’attivit\u00e0 della AMP-activated protein kinase (AMPK) stimola una variet\u00e0 di processi che aumentano la generazione di ATP, tra cui l’ossidazione degli acidi grassi e il trasporto del glucosio nel muscolo scheletrico ( 19<\/a>\u00a0).\u00a0L’incubazione con IL-6 aumenta la fosforilazione di AMPK (un indicatore della sua attivazione) e quella della sua molecola bersaglio, acetil CoA carbossilasi, nei muscoli scheletrici.\u00a0Inoltre, l’attivit\u00e0 di AMPK e i livelli di carbossilasi dell’acetil CoA erano molto bassi nei topi knockout IL-6, suggerendo un ruolo di IL-6 nella regolazione dell’attivit\u00e0 dell’AMPK.\u00a0Questi dati suggeriscono che l’attivazione di IL-6 di AMPK dipende dalla presenza di IL-6 (\u00a060<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Numerosi studi indicano che IL-6 migliora la lipolisi (\u00a012<\/a>\u00a0,\u00a087<\/a>\u00a0,\u00a097<\/a>\u00a0,\u00a0105<\/a>\u00a0,\u00a0136<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Per valutare se IL-6 aumenta l’ossidazione dei grassi, i miotubi L6 sono stati trattati con IL-6 o 5-aminoimidazole-4-carbossamide riboside (AICAR)<\/strong>, un composto noto per aumentare l’ossidazione lipidica.\u00a0Sia IL-6 che AICAR hanno aumentato notevolmente l’ossidazione del [\u00a014<\/sup>\u00a0C] palmitato rispetto al controllo (\u00a0105<\/a>\u00a0).\u00a0In conformit\u00e0, Wallenius et al.\u00a0(\u00a0153<\/a>) hanno dimostrato che topi con deficit di IL-6 hanno sviluppato obesit\u00e0 ad insorgenza matura e resistenza all’insulina.\u00a0Inoltre, quando i topi sono stati trattati con IL-6, si \u00e8 verificata una riduzione significativa della massa grassa nel knockout IL-6 ma non nei topi wild-type.\u00a0Per determinare se le concentrazioni fisiologiche di IL-6 hanno influenzato il metabolismo lipidico, il nostro gruppo ha somministrato concentrazioni fisiologiche di rhIL-6 a umani sani, giovani e anziani, nonch\u00e9 a pazienti con diabete di tipo 2 (\u00a0105<\/a>\u00a0,\u00a0149<\/a>\u00a0).\u00a0Questi ultimi studi hanno identificato IL-6 come un potente modulatore del metabolismo dei grassi nell’uomo<\/strong>, aumentando la lipolisi e l’ossidazione dei grassi senza causare ipertriacilglicerolemia.<\/p>\n

Da notare, mentre \u00e8 noto che sia il TNF-\u03b1 che l’IL-6 inducono lipolisi, esistono solo prove pubblicate che suggeriscono che l’IL-6 induca l’ossidazione dei grassi.\u00a0Un recente studio clinico ha dimostrato che il trattamento anti-TNF-\u03b1 ha migliorato le lipoproteine \u200b\u200bad alta densit\u00e0 senza influenzare le lipoproteine \u200b\u200ba bassa densit\u00e0, indicando che il TNF-\u03b1 provoca un profilo lipidico a rischio (\u00a0109<\/a>\u00a0).\u00a0Al contrario, il trattamento con i recettori anti-IL-6 ha indotto un aumento delle lipoproteine \u200b\u200bsia ad alta che a bassa densit\u00e0 (\u00a086<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Alti livelli di IL-6 e TNF-a nei pazienti con sindrome metabolica sono associati alla massa grassa del tronco (\u00a0101<\/a>\u00a0), e sia il TNF-a che l’IL-6 sono prodotti nel tessuto adiposo (\u00a023<\/a>\u00a0,\u00a041<\/a>\u00a0,\u00a076<\/a>\u00a0,\u00a0145<\/a> ). Dati i diversi profili biologici di TNF-\u03b1 e IL-6 e dato che il TNF-\u03b1 pu\u00f2 innescare il rilascio di IL-6, una teoria sostiene che il TNF-\u03b1 derivato dal tessuto adiposo \u00e8 in realt\u00e0 il “driver” dietro la sindrome metabolica e che il TNF-\u03b1 prodotto localmente causa un aumento dei livelli sistemici di IL-6.<\/p>\n

In questa linea, troviamo che l’epidemiologia genetica supporta anche un ruolo differenziale per IL-6 e TNF-\u03b1. L’IL-6 \u00e8 ampiamente regolato a livello di espressione, a causa della rapida clearance plasmatica di questa citochina ( 20<\/a>\u00a0).\u00a0Esistono quattro polimorfismi nel promotore di IL-6, sebbene la maggior parte degli studi basati sulla popolazione si concentri sul G-174-C, in cui l’allele C mostra un’espressione di IL-6 inferiore rispetto all’allele G (\u00a0141<\/a>\u00a0).\u00a0Il genotipo G-174-C \u00e8 un “genotipo a rischio” associato a malattie cardiovascolari e mortalit\u00e0 per tutte le cause negli anziani (\u00a014<\/a>\u00a0), nonch\u00e9 all’insulino-resistenza e al basso dispendio energetico (\u00a065<\/a>). Rispetto al genotipo G-308G, l’allele -308A del gene TNF-\u03b1 \u00e8 stato mostrato di raddoppiare la trascrizione e, quindi, la concentrazione di TNF-\u03b1 ( 63<\/a>\u00a0,\u00a0158<\/a>\u00a0).\u00a0I soggetti con genotipi di rischio per TNF-\u03b1 (AA) e IL-6 (CC) hanno la pi\u00f9 alta incidenza di diabete (\u00a064<\/a> ), favorendo la teoria secondo cui alti livelli di TNF-\u03b1 e bassa produzione di IL-6 sono fattori determinanti la sindrome metabolica. Dato che il TNF-\u03b1 funziona principalmente localmente, la trascrizione del TNF-\u03b1 potrebbe non riflettersi sempre nei livelli sistemici potenziati del TNF-\u03b1. Piuttosto, TNF-\u03b1 pu\u00f2 stimolare la produzione di IL-6 e di conseguenza IL-1ra e CRP. A mio avviso, i livelli cronicamente elevati di IL-6, IL-1ra e CRP probabilmente riflettono la produzione locale di TNF-\u03b1 in corso ( Fig. 1<\/a>\u00a0).<\/p>\n

\"Fig.
Fig. 1.<\/strong>Infiammazione sistemica cronica di basso grado. La citochina TNF-\u03b1 \u00e8 prodotta nel tessuto adiposo. Il TNF-\u03b1 stimola la produzione di IL-6 nel tessuto adiposo e nelle cellule mononucleari del sangue. IL-6 incrementa i livelli sistemici dell’antagonista del recettore IL-1 (IL-1ra), del recettore TNF solubile (TNF-R), del IL-10 e della proteina C-reattiva (CRP).<\/figcaption><\/figure>\n

Risposte in citochine alla sepsi e all’esercizio fisico<\/h2>\n

Principalmente, gli studi sulle citochine provengono dalla ricerca sulla sepsi. Nella sepsi e nei modelli sperimentali di sepsi, la cascata di citochine \u00e8 costituita da (in ordine) TNF-\u03b1, IL-1\u03b2, IL-6, IL-1ra, sTNF-R e IL-10 (\u00a03<\/a>\u00a0).\u00a0Le prime due citochine nella cascata di citochine sono TNF-\u03b1 e IL-1\u03b2, che sono prodotte localmente.\u00a0Queste citochine sono generalmente indicate come citochine proinfiammatorie<\/strong> (\u00a026<\/a>\u00a0).\u00a0TNF-\u03b1 e IL-1 stimolano la produzione di IL-6, che \u00e8 stata classificata come citochina sia pro che antinfiammatoria (\u00a0142<\/a>\u00a0).\u00a0La risposta delle citochine all’esercizio fisico differisce da quella provocata da gravi infezioni (\u00a033<\/a>\u00a0,\u00a098<\/a>\u00a0,\u00a0100<\/a>\u00a0,\u00a0138<\/a>).\u00a0Il fatto che le citochine proinfiammatorie classiche, TNF-\u03b1 e IL-1\u03b2, in generale non aumentino con l’esercizio, indica che la cascata di citochine indotta dall’esercizio differisce notevolmente dalla cascata di citochine indotta da infezioni.\u00a0Tipicamente, IL-6 \u00e8 la prima citochina presente nella circolazione durante l’esercizio<\/strong>.\u00a0Il livello di IL-6 circolante aumenta in modo esponenziale (fino a 100 volte) in risposta all’esercizio e diminuisce nel periodo post-esercizio<\/strong> (\u00a033<\/a>\u00a0,\u00a098<\/a>\u00a0,\u00a0100<\/a>\u00a0,\u00a0138<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Un’altra scoperta relativa all’esercizio \u00e8 l’aumento dei livelli circolanti di citochine antinfiammatorie ben note, inibitori delle citochine come IL-1ra e sTNF-R<\/strong> (\u00a093<\/a>\u00a0,\u00a095<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Nel complesso, l’esercizio provoca un aumento principalmente di IL-6, seguito da un aumento di IL-1ra e IL-10. La comparsa di IL-6 nella circolazione \u00e8 di gran lunga la pi\u00f9 marcata e precede quella delle altre citochine ( Fig. 2<\/a>\u00a0).<\/p>\n

\"Fig.2\"
Fig. 2.<\/strong>Nella sepsi (\u00a0A<\/i>\u00a0), la cascata di citochine nelle prime ore consiste in TNF-\u03b1, IL-1\u03b2, IL-6, IL-1ra, TNF-R e IL-10.\u00a0La risposta di citochine all’esercizio (\u00a0B<\/i>\u00a0) non include TNF-\u03b1 e IL-1 ma mostra un marcato aumento di IL-6, seguito da IL-1ra, TNF-R e IL-10.\u00a0I livelli di CRP aumentati non compaiono prima delle 8-12 h successive.<\/figcaption><\/figure>\n

IL-6 risposta all’esercizio<\/h2>\n

La risposta di IL-6 all’esercizio \u00e8 stata recentemente rivista (\u00a033<\/a>\u00a0,\u00a098<\/a>\u00a0–\u00a0100<\/a>\u00a0).\u00a0Un marcato aumento nei livelli di IL-6 in circolo dopo l’esercizio senza danno muscolare \u00e8 una constatazione notevolmente costante (\u00a021<\/a>\u00a0,\u00a029<\/a>\u00a0,\u00a043<\/a>\u00a0,\u00a050<\/a>\u00a0,\u00a081<\/a>\u00a0,\u00a082<\/a>\u00a0,\u00a084<\/a>\u00a0,\u00a085<\/a>\u00a0,\u00a088<\/a>\u00a0,\u00a091<\/a>\u00a0–\u00a095<\/a>\u00a0,\u00a0117<\/a>\u00a0,\u00a0128<\/a>\u00a0,\u00a0129<\/a>\u00a0,\u00a0130<\/a>\u00a0,\u00a0134<\/a>\u00a0,\u00a0135<\/a>\u00a0,\u00a0139<\/a>\u00a0,\u00a0144<\/a>).\u00a0Il plasma-IL-6 aumenta in modo esponenziale con l’esercizio ed \u00e8 correlato all’intensit\u00e0 dell’esercizio, alla durata, alla massa del muscolo reclutato e alla capacit\u00e0 di resistenza (\u00a033<\/a>\u00a0,\u00a098<\/a>\u00a0–\u00a0100<\/a>\u00a0).<\/p>\n

La ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che l’mRNA di IL-6 \u00e8 sovraregolato dal contrarre il muscolo scheletrico ( 34<\/a>\u00a0,\u00a056<\/a>\u00a0,\u00a083<\/a>\u00a0,\u00a094<\/a>\u00a0,\u00a0130<\/a>\u00a0,\u00a0133<\/a>\u00a0) e che il tasso di trascrizione del gene IL-6 \u00e8 notevolmente migliorato dall’esercizio (\u00a058<\/a>\u00a0).\u00a0Inoltre, \u00e8 stato dimostrato che la proteina IL-6 \u00e8 espressa nella contrazione delle fibre muscolari (\u00a051<\/a>\u00a0,\u00a0103<\/a>\u00a0) e che IL-6 viene rilasciato (\u00a0133<\/a> ) dal muscolo scheletrico durante l’esercizio, mentre ci\u00f2 non accade per il TNF-\u03b1 ( 133<\/a>\u00a0,\u00a0135<\/a>).\u00a0Anche l’esercizio fisico moderato ha effetti importanti sull’IL-6 di origine muscolare<\/strong>.\u00a0I giovani individui sani hanno eseguito 3 ore di esercizio dinamico con estensore del ginocchio a due gambe al 50% della loro massima potenza individuale.\u00a0Questo esercizio ha indotto un aumento solo moderato della frequenza cardiaca (da 113 a 122 battiti \/ min) ma ha indotto un aumento di 16 volte dell’mRNA di IL-6, un aumento di 20 volte del plasma-IL-6 e un marcato rilascio di IL-6 dal muscolo che lavora (\u00a038<\/a>\u00a0).\u00a0Quando lo stesso modello \u00e8 stato applicato in soggetti sani non allenati anziani, quantit\u00e0 ancora pi\u00f9 elevate di IL-6 sono state rilasciate dai muscoli attivi durante l’esercizio con la stessa intensit\u00e0 relativa (\u00a0102<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Numerosi studi hanno riportato che l’ingestione di carboidrati attenua gli aumenti del plasma IL-6 durante la corsa e il ciclismo (\u00a081<\/a>\u00a0,\u00a085<\/a> ).\u00a0Durante l’esercizio fisico, l’ingestione di carboidrati esercita il suo effetto a livello post-trascrizionale\u00a0di IL-6 (\u00a034<\/a>\u00a0,\u00a0128<\/a>\u00a0), mentre una bassa concentrazione di glicogeno muscolare migliora ulteriormente l’mRNA di IL-6 e il tasso di trascrizione per IL-6<\/strong> (\u00a058<\/a>\u00a0,\u00a0130<\/a>). Pertanto sembra che IL-6 derivato dal muscolo funga da sensore di energia. Dati recenti hanno dimostrato che l’infusione di rhIL-6 nei soggetti umani pu\u00f2 esercitare un aumento dell’espressione genica dell’IL-6 nel muscolo scheletrico ( 59<\/a>\u00a0), dimostrando cos\u00ec che l’IL-6 derivata dal muscolo \u00e8 regolata da un meccanismo autocrino.\u00a0Numerosi studi (\u00a077<\/a>\u00a0,\u00a0129<\/a>\u00a0,\u00a0146<\/a>\u00a0) hanno dimostrato che i monociti non contribuiscono in modo determinante alla risposta di IL-6 all’esercizio fisico.\u00a0Tuttavia, anche piccole quantit\u00e0 di IL-6 vengono prodotte e rilasciate dal tessuto adiposo (\u00a071<\/a>\u00a0) e studi indicano che anche il cervello (\u00a089<\/a>) e il tessuto peritendonico (\u00a067<\/a> ) possono rilasciare IL-6 in risposta all’esercizio fisico. Anche se dobbiamo ancora determinare la precisa azione biologica dell’IL-6 derivata dal muscolo, l’accumulo di dati supporta l’ipotesi che il ruolo dell’IL-6 rilasciato dal muscolo in contrazione durante l’esercizio sia di agire in modo ormonale per mobilizzare substrati extracellulari e \/ o aumentare la distribuzione del substrato durante l’esercizio. Inoltre, IL-6 ha importanti effetti anti-infiammatori ( Fig. 3<\/a>\u00a0).<\/p>\n

\"Fig.
Fig. 3.<\/strong>Le fibre muscolari in contrazione producono e rilasciano IL-6, che induce numerosi effetti metabolici.\u00a0L’IL-6 induce lipolisi e ossidazione dei grassi ed \u00e8 coinvolto nell’omeostasi del glucosio durante l’esercizio.\u00a0Inoltre, IL-6 ha forti effetti antinfiammatori e pu\u00f2 inibire l’insulino-resistenza indotta da TNF.\u00a0sTNF-R, recettore TNF solubile.<\/figcaption><\/figure>\n

Effetti anti-infiammatori di IL-6<\/h2>\n

I dati suggeriscono che IL-6 esercita effetti inibitori sulla produzione di TNF-\u03b1 e IL-1.\u00a0IL-6 inibisce la produzione di TNF-\u03b1 indotta da lipopolisaccaride (LPS) sia nei monociti umani in coltura che nella linea monocitica umana U937 (\u00a0123<\/a>\u00a0), e i livelli di TNF-\u03b1 sono marcatamente elevati nei topi trattati con anti-IL-6 e in Topi knockout carenti di IL-6 (\u00a072<\/a>\u00a0,\u00a075<\/a>\u00a0), indicando che l’IL-6 circolante \u00e8 coinvolto nella regolazione dei livelli di TNF-\u03b1.\u00a0Inoltre, l’infusione di rhIL-6 inibisce l’aumento indotto dall’endotossina dei livelli circolanti di TNF-\u03b1 negli esseri umani sani (\u00a0127<\/a>\u00a0).\u00a0Gli effetti antinfiammatori di IL-6 sono anche dimostrati dal fatto che IL-6 stimola la produzione di IL-1ra e IL-10 (\u00a0131<\/a>).\u00a0Inoltre, IL-6 stimola il rilascio di recettori TNF-\u03b1 solubili, ma non IL-1\u03b2 e TNF-\u03b1 (\u00a0142<\/a> ), e sembra essere l’induttore primario delle proteine \u200b\u200bdella fase acuta derivate dagli epatociti, molte delle quali hanno propriet\u00e0 anti-infiammatorie ( 2<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Effetti anti-infiammatori di IL-10, IL-1ra E CRP<\/h2>\n

La comparsa di IL-10 e IL-1ra nella circolazione dopo l’esercizio fisico contribuisce anche a mediare gli effetti antinfiammatori dell’esercizio.\u00a0Il concetto secondo cui IL-10 agisce come una molecola antinfiammatoria \u00e8 stato suggerito principalmente da studi che mostrano l’inibizione della sintesi di un ampio spettro di citochine proinfiammatorie da parte di cellule diverse, in particolare del lignaggio monocitico.\u00a0Pertanto IL-10 inibisce la produzione di IL-1\u03b1, IL-1\u03b2 e TNF-\u03b1 nonch\u00e9 la produzione di chemochine, tra cui IL-8 e la proteina-\u03b1 infiammatoria dei macrofagi da monociti umani attivati \u200b\u200bda LPS (\u00a078<\/a>\u00a0,\u00a0111<\/a>).\u00a0Queste citochine e chemochine svolgono un ruolo critico nell’attivazione di granulociti, monociti \/ macrofagi, cellule killer naturali e cellule T e B e nel loro reclutamento nei siti di infiammazione.\u00a0Nel loro insieme, queste osservazioni hanno suggerito che IL-10 svolge un ruolo importante nell’orchestrare la reazione infiammatoria che coinvolge l’attivazione dei macrofagi \/ monociti in particolare.\u00a0L’aggiunta di IL-10 a cellule mononucleate e neutrofili umane stimolate da LPS sopprime la sintesi di citochine, principalmente attraverso l’inibizione della trascrizione dei loro geni corrispondenti (\u00a0154<\/a>\u00a0,\u00a0155<\/a>).\u00a0L’IL-10 previene anche la sintesi di citochine attraverso meccanismi post-trascrizionali, come mostrato nei macrofagi umani in cui l’inibizione di IL-1\u03b1, IL-1\u03b2 e TNF-\u03b1 indotta da LPS \u00e8 una conseguenza diretta della degradazione dell’mRNA dei loro geni corrispondenti (\u00a08<\/a>\u00a0) .<\/p>\n

Mentre l’IL-10 influenza pi\u00f9 citochine, il ruolo biologico dell’IL-1ra \u00e8 di inibire la trasduzione del segnale attraverso il complesso del recettore dell’IL-1 (\u00a027<\/a>\u00a0).\u00a0L’IL-1ra \u00e8 un membro della famiglia dell’IL-1 che si lega ai recettori dell’IL-1 ma non induce alcuna risposta intracellulare.\u00a0Gli studi hanno dimostrato che IL-1ra \u00e8 anche una proteina della fase acuta (\u00a042<\/a>\u00a0) perch\u00e9 sia \u200b\u200bgli epatociti umani in coltura che la linea cellulare di epatoma umano HepG2 producono IL-1ra in risposta alla stimolazione con IL-6.<\/p>\n

Un piccolo aumento dei livelli di CRP si osserva il giorno dopo l’esercizio fisico di durata maggiore (\u00a098<\/a>\u00a0).\u00a0La CRP ha un ruolo sia nell’induzione delle citochine antinfiammatorie nei monociti circolanti sia nella soppressione della sintesi delle citochine proinfiammatorie nei macrofagi dei tessuti (\u00a0112<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Effetti anti-infiammatori dell’esercizio<\/h2>\n

Studi trasversali dimostrano un’associazione tra inattivit\u00e0 fisica e infiammazione sistemica di basso grado in soggetti sani (\u00a01<\/a>\u00a0,\u00a031<\/a>\u00a0,\u00a045<\/a>\u00a0,\u00a062<\/a>\u00a0,\u00a073<\/a>\u00a0,\u00a0124<\/a>\u00a0,\u00a0140<\/a>\u00a0,\u00a0156<\/a>\u00a0) negli anziani (\u00a016<\/a> ), nonch\u00e9 nei pazienti con claudicazione intermittente (\u00a0143<\/a>\u00a0).\u00a0Questi dati correlativi, tuttavia, non forniscono alcuna informazione in merito a una possibile relazione causale.\u00a0La scoperta in due studi longitudinali che l’allenamento regolare induce una riduzione del livello di CRP (\u00a031<\/a>\u00a0,\u00a073<\/a>) suggerisce che l’attivit\u00e0 fisica in quanto tale pu\u00f2 sopprimere l’infiammazione sistemica di basso grado. Per studiare se l’esercizio fisico ad alta intensit\u00e0 induce una vera risposta anti-infiammatoria, si \u00e8 proceduto sviluppando un modello di “infiammazione di basso grado” in cui si \u00e8 iniettata una bassa dose di endotossina di Escherichia coli<\/i> a volontari sani, che erano stati randomizzati a riposare o fare esercizio prima della somministrazione di endotossine. Nei soggetti a riposo, l’endotossina ha indotto un aumento da due a tre volte dei livelli circolanti di TNF-\u03b1. Al contrario, quando i soggetti eseguivano 3 ore di cicloergometro e ricevevano il bolo dell’endotossina a 2,5 ore, la risposta TNF-\u03b1 era totalmente smussata ( 127<\/a>).\u00a0La scoperta che l’esercizio fisico sopprime la produzione di TNF-\u03b1 indotta dall’endotossina \u00e8 stata supportata da un recente studio che ha dimostrato che l’esercizio normalizza la sovraespressione di TNF-\u03b1 nei topi knockout per TNF-R (\u00a057<\/a>\u00a0).<\/p>\n

MECCANISMO SOTTESO DALLA RISPOSTA ANTI-INFIAMMATORIA DELL’ESERCIZIO AD ALTA INTENSITA’<\/h2>\n

Dopo l’esercizio, gli alti livelli circolanti di IL-6 sono seguiti da un aumento di IL-1ra e IL-10, e le ultime due citochine antinfiammatorie possono essere indotte da IL-6 (\u00a0131<\/a>\u00a0).<\/p>\n

Pertanto, IL-6 induce un ambiente antinfiammatorio inducendo la produzione di IL-1ra e IL-10, ma inibisce anche la produzione di TNF-\u03b1, come suggerito da\u00a0studi\u00a0in vitro (\u00a037<\/a>\u00a0) e su animali (\u00a072<\/a>\u00a0,\u00a075<\/a>\u00a0).\u00a0Inoltre, l’infusione di rhIL-6, che provoca un aumento dell’IL-6 nel plasma che imita la risposta IL-6 indotta dall’esercizio, ha inibito l’aumento indotto dall’endotossina del TNF-\u03b1 nel plasma nell’uomo (\u00a0127<\/a>\u00a0).\u00a0Tuttavia, \u00e8 probabile che l’esercizio fisico sopprima il TNF-\u03b1 anche attraverso percorsi indipendenti dall’IL-6, come dimostrato dalla scoperta di una modesta riduzione del TNF-\u03b1 dopo l’esercizio nei topi knockout IL-6 (\u00a057<\/a>).\u00a0Alti livelli di epinefrina sono provocati dall’esercizio e l’infusione di epinefrina ha dimostrato di attenuare la comparsa di TNF-\u03b1 in risposta all’endotossina in vivo<\/strong> (\u00a0148<\/a>\u00a0).\u00a0Poich\u00e9 l’infusione di epinefrina induce solo un piccolo aumento di IL-6 (\u00a0134<\/a>\u00a0), il meccanismo con cui l’epinefrina inibisce la produzione di TNF-\u03b1 non \u00e8 chiaro.\u00a0Tuttavia, sembra che l’epinefrina e l’IL-6 inibiscano la comparsa di TNF-\u03b1 indotta da endotossine attraverso meccanismi indipendenti.<\/p>\n

Esiste la possibilit\u00e0 che, con l’esercizio fisico regolare, gli effetti antinfiammatori di un allenamento ad alta intensit\u00e0 proteggeranno dall’infiammazione cronica sistemica di basso grado, ma un tale legame tra gli effetti acuti dell’esercizio e i benefici a lungo termine non \u00e8 stato ancora provata. Dato che il processo aterosclerotico \u00e8 caratterizzato da infiammazione, una spiegazione alternativa sarebbe che l’esercizio regolare, che offre protezione contro l’aterosclerosi, offre indirettamente protezione contro l’infiammazione vascolare e quindi un’infiammazione sistemica di basso grado.<\/p>\n

In conclusione, l’esercizio fisico regolare protegge dalle malattie associate all’infiammazione sistemica cronica di basso grado<\/strong>. Questo effetto a lungo termine dell’esercizio pu\u00f2 essere ascritto alla risposta antinfiammatoria provocata da una sessione di allenamento ad alta intensit\u00e0, che \u00e8 in parte mediata dall’IL-6 di origine muscolare. Le concentrazioni fisiologiche di IL-6 stimolano la presenza in circolo delle citochine antinfiammatorie IL-1ra e IL-10 e inibiscono la produzione di citochine proinfiammatorie TNF-\u03b1. Inoltre, IL-6 stimola la lipolisi e l’ossidazione dei grassi. Gli effetti antinfiammatori dell’esercizio fisico possono offrire protezione contro l’insulino-resistenza indotta da TNF. Recentemente, \u00e8 stato proposto che IL-6 e altre citochine, che sono prodotte e rilasciate dai muscoli scheletrici, esercitando i loro effetti in altri organi del corpo, dovrebbero essere chiamate myokine (99<\/a> ). Qui suggeriamo che le myokine possano essere coinvolte nella mediazione degli effetti benefici per la salute dell’esercizio e svolgere ruoli importanti nella protezione contro le malattie associate all’infiammazione di basso grado.<\/p>\n

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Riferimenti<\/h2>\n

La fonte \u00e8 una ricerca che \u00e8 stata supportata da borse di studio dell’Agenzia danese per la ricerca (22-01-0019), Rigshospitalet, H: S-Copenhagen Hospital Corporation, Apotekerfonden af \u200b\u200b1991, Augustinus Fonden, Lundbeck Foundation, Novo Nordisk Foundation e The Copenhagen Muscle Research Centro, che \u00e8 supportato da sovvenzioni dell’Universit\u00e0 di Copenaghen, Le Facolt\u00e0 di Scienze e delle Scienze della salute presso questa Universit\u00e0 e la Danish National Research Foundation (504-14).<\/p>\n

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