L’esercizio fisico regolare offre protezione contro la mortalità per tutte le cause, principalmente contro le malattie cardiovascolari e il diabete mellito di tipo 2. Queste ultime patologie sono state associate a un’infiammazione sistemica cronica di basso grado indotta da un livello elevato di diverse citochine. Il tessuto adiposo contribuisce alla produzione di TNF-α quando presenti livelli elevati di recettori TNF-α solubili, IL-6, antagonista del recettore IL-1 e proteina C-reattiva. Si dimostra che il TNF-α piuttosto che IL-6 sia la causa dell’insulino-resistenza e della dislipidemia e che IL-6 sia un marker della sindrome metabolica, piuttosto che una causa.
Durante l’esercizio fisico, IL-6 viene prodotto dalle fibre muscolari attraverso un percorso indipendente dal TNF. IL-6 stimola la comparsa nella circolazione di altre citochine antinfiammatorie come IL-1ra e IL-10 e inibisce la produzione di citochine proinfiammatorie TNF-α. Inoltre, IL-6 migliora il turnover lipidico, stimolando la lipolisi e l’ossidazione dei grassi.
L’esercizio fisico regolare induce la soppressione del TNF-α e quindi offre protezione contro l’insulino-resistenza indotta dal TNF-α. Recentemente, l’IL-6 è stata identificata come la prima myokine, definita come una citochina prodotta e rilasciata contraendo le fibre muscolari scheletriche, esercitando i suoi effetti in altri organi del corpo.
Le malattie croniche sono la principale cause di morte nel mondo, guidate da malattie cardiovascolari (17 milioni di morti nel 2002) seguite da cancro (7 milioni di morti), malattie polmonari croniche (4 milioni) e diabete mellito (quasi 1 milione) ( 160 ). Non solo le malattie cardiovascolari e il diabete di tipo 2 sono le principali cause di morte e malattia nei paesi sviluppati, ma queste malattie croniche stanno diventando il problema sanitario dominante in tutto il mondo ( 79 ).
L’esercizio fisico regolare offre protezione contro la mortalità per tutte le cause, principalmente attraverso la protezione contro l’aterosclerosi, il diabete di tipo 2, il cancro del colon e il cancro al seno ( 7 ). Inoltre, l’allenamento fisico è efficace nel trattamento di pazienti con cardiopatia ischemica ( 55 ), insufficienza cardiaca ( 108 ), diabete di tipo 2 ( 11 ) e malattia polmonare ostruttiva cronica ( 66 ).
L’aterosclerosi è caratterizzata dall’accumulo di lipidi ed elementi fibrosi nelle grandi arterie. Le attuali opinioni sulla fisiopatologia dell’aterosclerosi stanno cambiando. Il legame tra lipidi e aterosclerosi ha dominato il nostro pensiero fino agli anni ’70 ( 119 ). La conoscenza emergente della biologia vascolare ha portato a concentrarsi sui fattori di crescita e sulla proliferazione delle cellule muscolari lisce negli anni ’70 e ’80 ( 119 ). Negli ultimi dieci anni, tuttavia, si è prestato molta attenzione al ruolo dell’infiammazione nella patogenesi dell’aterosclerosi ( 68 , 69 ). Inoltre, è stato suggerito che l’infiammazione è un fattore chiave nella resistenza all’insulina ( 24 ).
L’infiammazione cronica di basso grado si riflette nell’aumento delle concentrazioni di proteina C-reattiva (CRP) e nell’aumento dei livelli sistemici di alcune citochine ( 118 ) e diversi rapporti che studiano vari marcatori di infiammazione in diversi gruppi di popolazione hanno confermato un’associazione tra infiammazione sistemica di basso grado da una parte e la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2 e l’aterosclerosi dall’altra ( 5, 30, 36, 39, 40, 48, 70, 80, 110, 152 ).
Dato che l’infiammazione sistemica cronica di basso grado può essere coinvolta nell’aterosclerosi e nella patogenesi del diabete ( 24 , 69 ) e vista la recente constatazione che l’attività fisica induce un aumento dei livelli sistemici di un numero di citochine con proprietà antinfiammatorie, vediamo come l’esercizio fisico eserciti un’azione antinfiammatoria e quindi protegga dai disturbi cronici associati all’infiammazione sistemica di basso grado.
I player dell’infiammazione cronica di basso grado
La risposta locale alle infezioni o alle lesioni dei tessuti comporta la produzione di citochine che vengono rilasciate nel sito dell’infiammazione. Le citochine sono piccoli polipeptidi, originariamente scoperti per avere ruoli immunoregolatori ( 2 , 3 ). Alcune di queste citochine facilitano l’afflusso di linfociti, neutrofili, monociti e altre cellule. La risposta infiammatoria locale è accompagnata da una risposta sistemica nota come risposta in fase acuta. Questa risposta include la produzione di un gran numero di proteine di fase acuta derivate dagli epatociti, come la CRP e può essere imitato dall’iniezione di citochine TNF-α, IL-1β e IL-6 in animali da laboratorio o umani ( 2 , 3 , 25 , 25). Le citochine iniziali nella cascata di citochine sono (denominate in ordine) TNF-α, IL-1β, IL-6, antagonista del recettore IL-1 (IL-1ra) e recettori TNF-α solubili (sTNF-R). IL-1ra inibisce la trasduzione del segnale IL-1 e sTNF-R rappresenta gli inibitori naturali di TNF-α ( 2 , 3 , 25). In risposta a un’infezione acuta o un trauma, le citochine e gli inibitori delle citochine possono aumentare di parecchie volte e diminuire quando l’infezione o il trauma sono guariti. L’infiammazione sistemica cronica di basso grado è stata introdotta come termine per condizioni in cui si riflette un aumento tipicamente da due a tre volte delle concentrazioni sistemiche di TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNF-R e CRP. In quest’ultimo caso, gli stimoli per la produzione di citochine non sono noti, ma si presume che l’origine del TNF nell’infiammazione sistemica cronica di basso grado sia principalmente nel tessuto adiposo ( 23 , 54 ).
Infiammazione cronica di basso grado in invecchiamento e malattia
L’infiammazione cronica di basso grado accompagna l’invecchiamento e alcuni disturbi medici cronici. Durante l’invecchiamento, sono stati dimostrati aumentati livelli plasmatici di TNF-α ( 13 , 17 , 28 , 96 ), IL-6, IL-1ra ( 28 ), sTNF-R ( 13 , 15 , 22 ) e CRP ( 4 ) . Queste citochine lavorano in rete e si è scoperto che i loro livelli sono intercorrelati, ad esempio i livelli plasmatici di TNF-α erano direttamente correlati con IL-6, sTNF-R e CRP nei centenari. Tuttavia, sebbene sia stata trovata una relazione lineare per TNF-α e IL-6, alti livelli di TNF-α, ma non di IL-6, erano associati a demenza e aterosclerosi ( 13). Inoltre, livelli elevati di IL-6 circolante sono stati associati a diversi disturbi. Livelli aumentati di TNF-α e IL-6 sono stati osservati in individui obesi, nei fumatori e nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ( 150 ) e le concentrazioni plasmatiche di IL-6 hanno dimostrato di prevedere la mortalità per tutte le cause come anche la mortalità cardiovascolare ( 49 , 151 ). Inoltre, in diversi studi è stato dimostrato che le concentrazioni plasmatiche di IL-6 e TNF-α predicono il rischio di infarto del miocardio ( 114 , 115) e recentemente è stato dimostrato che il livello di CRP è un predittore più forte di eventi cardiovascolari rispetto al livello di colesterolo lipoproteico a bassa densità e che la CRP aggiunge informazioni prognostiche a quelle trasmesse dal punteggio di rischio di Framingham ( 116 ).
Linking inflammation, resistenza all’insulina e aterosclerosi
Dato che l’infiammazione sistemica di basso grado si riscontra in pazienti con obesità, insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e aterosclerosi, la domanda è se esiste un nesso causale tra infiammazione da un lato e resistenza all’insulina e dislipidemia dall’altro. Di seguito, discuteremo i ruoli individuali di TNF-α e IL-6.
Esistono dati accumulati per suggerire che il TNF-α svolge un ruolo diretto nella sindrome metabolica. I pazienti con diabete dimostrano alta espressione di TNF-α nel muscolo scheletrico ( 122 ) e nel plasma ( 35 , 74 , 159 ), ed è probabile che il tessuto adiposo, che produce TNF-α, sia la principale fonte del TNF circolante- α ( 23 , 54 ). I dati accumulati indicano un effetto del TNF-α sulla segnalazione dell’insulina. Il TNF-α altera i tassi di accumulo di glucosio stimolati dall’insulina nelle cellule muscolari umane coltivate ( 47 ) e altera l’assunzione di glucosio mediata dall’insulina nei ratti ( 161 ). Topi obesi con un knockout genico del TNF-α sono protetti dall’insulino-resistenza (147 ) e l’inibizione del TNF-α con un trattamento anticorpale anti-TNF-α migliora la sensibilità all’insulina nel modello di ratto dell’insulino-resistenza ( 9 ). Il TNF-α ha effetti inibitori diretti sulla segnalazione dell’insulina ( 52 , 53 , 104 ) e inoltre è stato proposto che il TNF-α provoca indirettamente la resistenza all’insulina in vivo aumentando il rilascio di acidi grassi liberi dal tessuto adiposo ( 10 , 44 , 46 , 125 , 126 ). Il TNF-α aumenta la lipolisi nell’uomo ( 121 , 162 ), nel ratto ( 10 , 44 , 46) e adipociti 3T3-L1 ( 90 , 113 , 125 , 126 ). Recentemente, è stato scoperto che il TNF-α non ha avuto alcun effetto sull’ossidazione degli acidi grassi nei muscoli ma ha aumentato l’incorporazione di acidi grassi nel diacilglicerolo, che può essere coinvolto nello sviluppo della resistenza all’insulina indotta dal TNF nel muscolo scheletrico ( 12 ).
Per quanto riguarda l’IL-6, il suo ruolo nella resistenza all’insulina è altamente controverso. Nell’uomo, i livelli di IL-6 circolanti possono ( 6 , 107 ) o meno ( 18 , 106 ) essere associati all’insulino-resistenza. L’infusione di IL-6 umano (rh) ricombinante in soggetti sani a riposo non compromette l’organismo, gli arti inferiori o l’assorbimento di glucosio nel tessuto adiposo sottocutaneo o la produzione endogena di glucosio ( 71 , 132 ), sebbene IL-6 contribuisca all’aumento indotto dalla contrazione nella produzione endogena di glucosio ( 32 ).
Quando ai pazienti diabetici è stata somministrata l’infusione di rhIL-6, le concentrazioni plasmatiche di insulina sono diminuite a livelli comparabili a quelli dei controlli sani associati all’indice di massa e all’età, indicando che l’IL-6 ha migliorato la sensibilità all’insulina ( 105 ). Studi in vitro dimostrano che IL-6 può indurre resistenza all’insulina negli adipociti 3T3-L1 isolati ( 120 ) e nei topi ( 61 ). Tuttavia, le concentrazioni di IL-6 applicate in questi ultimi studi erano altamente sovrafisiologiche con forse poca rilevanza per la fisiologia umana. Per quanto riguarda l’effetto dell’IL-6 sull’assorbimento del glucosio nei miotubi, una recente pubblicazione di Weigert et al. ( 157) non ha dimostrato alcun effetto inibitorio dell’IL-6 sull’azione dell’insulina e sulla sintesi del glicogeno. È interessante notare che i topi knockout IL-6 sviluppano una ridotta tolleranza al glucosio, che viene ripristinata da IL-6 ( 153 ).
L’attività della AMP-activated protein kinase (AMPK) stimola una varietà di processi che aumentano la generazione di ATP, tra cui l’ossidazione degli acidi grassi e il trasporto del glucosio nel muscolo scheletrico ( 19 ). L’incubazione con IL-6 aumenta la fosforilazione di AMPK (un indicatore della sua attivazione) e quella della sua molecola bersaglio, acetil CoA carbossilasi, nei muscoli scheletrici. Inoltre, l’attività di AMPK e i livelli di carbossilasi dell’acetil CoA erano molto bassi nei topi knockout IL-6, suggerendo un ruolo di IL-6 nella regolazione dell’attività dell’AMPK. Questi dati suggeriscono che l’attivazione di IL-6 di AMPK dipende dalla presenza di IL-6 ( 60 ).
Numerosi studi indicano che IL-6 migliora la lipolisi ( 12 , 87 , 97 , 105 , 136 ).
Per valutare se IL-6 aumenta l’ossidazione dei grassi, i miotubi L6 sono stati trattati con IL-6 o 5-aminoimidazole-4-carbossamide riboside (AICAR), un composto noto per aumentare l’ossidazione lipidica. Sia IL-6 che AICAR hanno aumentato notevolmente l’ossidazione del [ 14 C] palmitato rispetto al controllo ( 105 ). In conformità, Wallenius et al. ( 153) hanno dimostrato che topi con deficit di IL-6 hanno sviluppato obesità ad insorgenza matura e resistenza all’insulina. Inoltre, quando i topi sono stati trattati con IL-6, si è verificata una riduzione significativa della massa grassa nel knockout IL-6 ma non nei topi wild-type. Per determinare se le concentrazioni fisiologiche di IL-6 hanno influenzato il metabolismo lipidico, il nostro gruppo ha somministrato concentrazioni fisiologiche di rhIL-6 a umani sani, giovani e anziani, nonché a pazienti con diabete di tipo 2 ( 105 , 149 ). Questi ultimi studi hanno identificato IL-6 come un potente modulatore del metabolismo dei grassi nell’uomo, aumentando la lipolisi e l’ossidazione dei grassi senza causare ipertriacilglicerolemia.
Da notare, mentre è noto che sia il TNF-α che l’IL-6 inducono lipolisi, esistono solo prove pubblicate che suggeriscono che l’IL-6 induca l’ossidazione dei grassi. Un recente studio clinico ha dimostrato che il trattamento anti-TNF-α ha migliorato le lipoproteine ad alta densità senza influenzare le lipoproteine a bassa densità, indicando che il TNF-α provoca un profilo lipidico a rischio ( 109 ). Al contrario, il trattamento con i recettori anti-IL-6 ha indotto un aumento delle lipoproteine sia ad alta che a bassa densità ( 86 ).
Alti livelli di IL-6 e TNF-a nei pazienti con sindrome metabolica sono associati alla massa grassa del tronco ( 101 ), e sia il TNF-a che l’IL-6 sono prodotti nel tessuto adiposo ( 23 , 41 , 76 , 145 ). Dati i diversi profili biologici di TNF-α e IL-6 e dato che il TNF-α può innescare il rilascio di IL-6, una teoria sostiene che il TNF-α derivato dal tessuto adiposo è in realtà il “driver” dietro la sindrome metabolica e che il TNF-α prodotto localmente causa un aumento dei livelli sistemici di IL-6.
In questa linea, troviamo che l’epidemiologia genetica supporta anche un ruolo differenziale per IL-6 e TNF-α. L’IL-6 è ampiamente regolato a livello di espressione, a causa della rapida clearance plasmatica di questa citochina ( 20 ). Esistono quattro polimorfismi nel promotore di IL-6, sebbene la maggior parte degli studi basati sulla popolazione si concentri sul G-174-C, in cui l’allele C mostra un’espressione di IL-6 inferiore rispetto all’allele G ( 141 ). Il genotipo G-174-C è un “genotipo a rischio” associato a malattie cardiovascolari e mortalità per tutte le cause negli anziani ( 14 ), nonché all’insulino-resistenza e al basso dispendio energetico ( 65). Rispetto al genotipo G-308G, l’allele -308A del gene TNF-α è stato mostrato di raddoppiare la trascrizione e, quindi, la concentrazione di TNF-α ( 63 , 158 ). I soggetti con genotipi di rischio per TNF-α (AA) e IL-6 (CC) hanno la più alta incidenza di diabete ( 64 ), favorendo la teoria secondo cui alti livelli di TNF-α e bassa produzione di IL-6 sono fattori determinanti la sindrome metabolica. Dato che il TNF-α funziona principalmente localmente, la trascrizione del TNF-α potrebbe non riflettersi sempre nei livelli sistemici potenziati del TNF-α. Piuttosto, TNF-α può stimolare la produzione di IL-6 e di conseguenza IL-1ra e CRP. A mio avviso, i livelli cronicamente elevati di IL-6, IL-1ra e CRP probabilmente riflettono la produzione locale di TNF-α in corso ( Fig. 1 ).
Risposte in citochine alla sepsi e all’esercizio fisico
Principalmente, gli studi sulle citochine provengono dalla ricerca sulla sepsi. Nella sepsi e nei modelli sperimentali di sepsi, la cascata di citochine è costituita da (in ordine) TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-1ra, sTNF-R e IL-10 ( 3 ). Le prime due citochine nella cascata di citochine sono TNF-α e IL-1β, che sono prodotte localmente. Queste citochine sono generalmente indicate come citochine proinfiammatorie ( 26 ). TNF-α e IL-1 stimolano la produzione di IL-6, che è stata classificata come citochina sia pro che antinfiammatoria ( 142 ). La risposta delle citochine all’esercizio fisico differisce da quella provocata da gravi infezioni ( 33 , 98 , 100 , 138). Il fatto che le citochine proinfiammatorie classiche, TNF-α e IL-1β, in generale non aumentino con l’esercizio, indica che la cascata di citochine indotta dall’esercizio differisce notevolmente dalla cascata di citochine indotta da infezioni. Tipicamente, IL-6 è la prima citochina presente nella circolazione durante l’esercizio. Il livello di IL-6 circolante aumenta in modo esponenziale (fino a 100 volte) in risposta all’esercizio e diminuisce nel periodo post-esercizio ( 33 , 98 , 100 , 138 ).
Un’altra scoperta relativa all’esercizio è l’aumento dei livelli circolanti di citochine antinfiammatorie ben note, inibitori delle citochine come IL-1ra e sTNF-R ( 93 , 95 ).
Nel complesso, l’esercizio provoca un aumento principalmente di IL-6, seguito da un aumento di IL-1ra e IL-10. La comparsa di IL-6 nella circolazione è di gran lunga la più marcata e precede quella delle altre citochine ( Fig. 2 ).
IL-6 risposta all’esercizio
La risposta di IL-6 all’esercizio è stata recentemente rivista ( 33 , 98 – 100 ). Un marcato aumento nei livelli di IL-6 in circolo dopo l’esercizio senza danno muscolare è una constatazione notevolmente costante ( 21 , 29 , 43 , 50 , 81 , 82 , 84 , 85 , 88 , 91 – 95 , 117 , 128 , 129 , 130 , 134 , 135 , 139 , 144). Il plasma-IL-6 aumenta in modo esponenziale con l’esercizio ed è correlato all’intensità dell’esercizio, alla durata, alla massa del muscolo reclutato e alla capacità di resistenza ( 33 , 98 – 100 ).
La ricerca degli ultimi anni ha dimostrato che l’mRNA di IL-6 è sovraregolato dal contrarre il muscolo scheletrico ( 34 , 56 , 83 , 94 , 130 , 133 ) e che il tasso di trascrizione del gene IL-6 è notevolmente migliorato dall’esercizio ( 58 ). Inoltre, è stato dimostrato che la proteina IL-6 è espressa nella contrazione delle fibre muscolari ( 51 , 103 ) e che IL-6 viene rilasciato ( 133 ) dal muscolo scheletrico durante l’esercizio, mentre ciò non accade per il TNF-α ( 133 , 135). Anche l’esercizio fisico moderato ha effetti importanti sull’IL-6 di origine muscolare. I giovani individui sani hanno eseguito 3 ore di esercizio dinamico con estensore del ginocchio a due gambe al 50% della loro massima potenza individuale. Questo esercizio ha indotto un aumento solo moderato della frequenza cardiaca (da 113 a 122 battiti / min) ma ha indotto un aumento di 16 volte dell’mRNA di IL-6, un aumento di 20 volte del plasma-IL-6 e un marcato rilascio di IL-6 dal muscolo che lavora ( 38 ). Quando lo stesso modello è stato applicato in soggetti sani non allenati anziani, quantità ancora più elevate di IL-6 sono state rilasciate dai muscoli attivi durante l’esercizio con la stessa intensità relativa ( 102 ).
Numerosi studi hanno riportato che l’ingestione di carboidrati attenua gli aumenti del plasma IL-6 durante la corsa e il ciclismo ( 81 , 85 ). Durante l’esercizio fisico, l’ingestione di carboidrati esercita il suo effetto a livello post-trascrizionale di IL-6 ( 34 , 128 ), mentre una bassa concentrazione di glicogeno muscolare migliora ulteriormente l’mRNA di IL-6 e il tasso di trascrizione per IL-6 ( 58 , 130). Pertanto sembra che IL-6 derivato dal muscolo funga da sensore di energia. Dati recenti hanno dimostrato che l’infusione di rhIL-6 nei soggetti umani può esercitare un aumento dell’espressione genica dell’IL-6 nel muscolo scheletrico ( 59 ), dimostrando così che l’IL-6 derivata dal muscolo è regolata da un meccanismo autocrino. Numerosi studi ( 77 , 129 , 146 ) hanno dimostrato che i monociti non contribuiscono in modo determinante alla risposta di IL-6 all’esercizio fisico. Tuttavia, anche piccole quantità di IL-6 vengono prodotte e rilasciate dal tessuto adiposo ( 71 ) e studi indicano che anche il cervello ( 89) e il tessuto peritendonico ( 67 ) possono rilasciare IL-6 in risposta all’esercizio fisico. Anche se dobbiamo ancora determinare la precisa azione biologica dell’IL-6 derivata dal muscolo, l’accumulo di dati supporta l’ipotesi che il ruolo dell’IL-6 rilasciato dal muscolo in contrazione durante l’esercizio sia di agire in modo ormonale per mobilizzare substrati extracellulari e / o aumentare la distribuzione del substrato durante l’esercizio. Inoltre, IL-6 ha importanti effetti anti-infiammatori ( Fig. 3 ).
Effetti anti-infiammatori di IL-6
I dati suggeriscono che IL-6 esercita effetti inibitori sulla produzione di TNF-α e IL-1. IL-6 inibisce la produzione di TNF-α indotta da lipopolisaccaride (LPS) sia nei monociti umani in coltura che nella linea monocitica umana U937 ( 123 ), e i livelli di TNF-α sono marcatamente elevati nei topi trattati con anti-IL-6 e in Topi knockout carenti di IL-6 ( 72 , 75 ), indicando che l’IL-6 circolante è coinvolto nella regolazione dei livelli di TNF-α. Inoltre, l’infusione di rhIL-6 inibisce l’aumento indotto dall’endotossina dei livelli circolanti di TNF-α negli esseri umani sani ( 127 ). Gli effetti antinfiammatori di IL-6 sono anche dimostrati dal fatto che IL-6 stimola la produzione di IL-1ra e IL-10 ( 131). Inoltre, IL-6 stimola il rilascio di recettori TNF-α solubili, ma non IL-1β e TNF-α ( 142 ), e sembra essere l’induttore primario delle proteine della fase acuta derivate dagli epatociti, molte delle quali hanno proprietà anti-infiammatorie ( 2 ).
Effetti anti-infiammatori di IL-10, IL-1ra E CRP
La comparsa di IL-10 e IL-1ra nella circolazione dopo l’esercizio fisico contribuisce anche a mediare gli effetti antinfiammatori dell’esercizio. Il concetto secondo cui IL-10 agisce come una molecola antinfiammatoria è stato suggerito principalmente da studi che mostrano l’inibizione della sintesi di un ampio spettro di citochine proinfiammatorie da parte di cellule diverse, in particolare del lignaggio monocitico. Pertanto IL-10 inibisce la produzione di IL-1α, IL-1β e TNF-α nonché la produzione di chemochine, tra cui IL-8 e la proteina-α infiammatoria dei macrofagi da monociti umani attivati da LPS ( 78 , 111). Queste citochine e chemochine svolgono un ruolo critico nell’attivazione di granulociti, monociti / macrofagi, cellule killer naturali e cellule T e B e nel loro reclutamento nei siti di infiammazione. Nel loro insieme, queste osservazioni hanno suggerito che IL-10 svolge un ruolo importante nell’orchestrare la reazione infiammatoria che coinvolge l’attivazione dei macrofagi / monociti in particolare. L’aggiunta di IL-10 a cellule mononucleate e neutrofili umane stimolate da LPS sopprime la sintesi di citochine, principalmente attraverso l’inibizione della trascrizione dei loro geni corrispondenti ( 154 , 155). L’IL-10 previene anche la sintesi di citochine attraverso meccanismi post-trascrizionali, come mostrato nei macrofagi umani in cui l’inibizione di IL-1α, IL-1β e TNF-α indotta da LPS è una conseguenza diretta della degradazione dell’mRNA dei loro geni corrispondenti ( 8 ) .
Mentre l’IL-10 influenza più citochine, il ruolo biologico dell’IL-1ra è di inibire la trasduzione del segnale attraverso il complesso del recettore dell’IL-1 ( 27 ). L’IL-1ra è un membro della famiglia dell’IL-1 che si lega ai recettori dell’IL-1 ma non induce alcuna risposta intracellulare. Gli studi hanno dimostrato che IL-1ra è anche una proteina della fase acuta ( 42 ) perché sia gli epatociti umani in coltura che la linea cellulare di epatoma umano HepG2 producono IL-1ra in risposta alla stimolazione con IL-6.
Un piccolo aumento dei livelli di CRP si osserva il giorno dopo l’esercizio fisico di durata maggiore ( 98 ). La CRP ha un ruolo sia nell’induzione delle citochine antinfiammatorie nei monociti circolanti sia nella soppressione della sintesi delle citochine proinfiammatorie nei macrofagi dei tessuti ( 112 ).
Effetti anti-infiammatori dell’esercizio
Studi trasversali dimostrano un’associazione tra inattività fisica e infiammazione sistemica di basso grado in soggetti sani ( 1 , 31 , 45 , 62 , 73 , 124 , 140 , 156 ) negli anziani ( 16 ), nonché nei pazienti con claudicazione intermittente ( 143 ). Questi dati correlativi, tuttavia, non forniscono alcuna informazione in merito a una possibile relazione causale. La scoperta in due studi longitudinali che l’allenamento regolare induce una riduzione del livello di CRP ( 31 , 73) suggerisce che l’attività fisica in quanto tale può sopprimere l’infiammazione sistemica di basso grado. Per studiare se l’esercizio fisico ad alta intensità induce una vera risposta anti-infiammatoria, si è proceduto sviluppando un modello di “infiammazione di basso grado” in cui si è iniettata una bassa dose di endotossina di Escherichia coli a volontari sani, che erano stati randomizzati a riposare o fare esercizio prima della somministrazione di endotossine. Nei soggetti a riposo, l’endotossina ha indotto un aumento da due a tre volte dei livelli circolanti di TNF-α. Al contrario, quando i soggetti eseguivano 3 ore di cicloergometro e ricevevano il bolo dell’endotossina a 2,5 ore, la risposta TNF-α era totalmente smussata ( 127). La scoperta che l’esercizio fisico sopprime la produzione di TNF-α indotta dall’endotossina è stata supportata da un recente studio che ha dimostrato che l’esercizio normalizza la sovraespressione di TNF-α nei topi knockout per TNF-R ( 57 ).
MECCANISMO SOTTESO DALLA RISPOSTA ANTI-INFIAMMATORIA DELL’ESERCIZIO AD ALTA INTENSITA’
Dopo l’esercizio, gli alti livelli circolanti di IL-6 sono seguiti da un aumento di IL-1ra e IL-10, e le ultime due citochine antinfiammatorie possono essere indotte da IL-6 ( 131 ).
Pertanto, IL-6 induce un ambiente antinfiammatorio inducendo la produzione di IL-1ra e IL-10, ma inibisce anche la produzione di TNF-α, come suggerito da studi in vitro ( 37 ) e su animali ( 72 , 75 ). Inoltre, l’infusione di rhIL-6, che provoca un aumento dell’IL-6 nel plasma che imita la risposta IL-6 indotta dall’esercizio, ha inibito l’aumento indotto dall’endotossina del TNF-α nel plasma nell’uomo ( 127 ). Tuttavia, è probabile che l’esercizio fisico sopprima il TNF-α anche attraverso percorsi indipendenti dall’IL-6, come dimostrato dalla scoperta di una modesta riduzione del TNF-α dopo l’esercizio nei topi knockout IL-6 ( 57). Alti livelli di epinefrina sono provocati dall’esercizio e l’infusione di epinefrina ha dimostrato di attenuare la comparsa di TNF-α in risposta all’endotossina in vivo ( 148 ). Poiché l’infusione di epinefrina induce solo un piccolo aumento di IL-6 ( 134 ), il meccanismo con cui l’epinefrina inibisce la produzione di TNF-α non è chiaro. Tuttavia, sembra che l’epinefrina e l’IL-6 inibiscano la comparsa di TNF-α indotta da endotossine attraverso meccanismi indipendenti.
Esiste la possibilità che, con l’esercizio fisico regolare, gli effetti antinfiammatori di un allenamento ad alta intensità proteggeranno dall’infiammazione cronica sistemica di basso grado, ma un tale legame tra gli effetti acuti dell’esercizio e i benefici a lungo termine non è stato ancora provata. Dato che il processo aterosclerotico è caratterizzato da infiammazione, una spiegazione alternativa sarebbe che l’esercizio regolare, che offre protezione contro l’aterosclerosi, offre indirettamente protezione contro l’infiammazione vascolare e quindi un’infiammazione sistemica di basso grado.
In conclusione, l’esercizio fisico regolare protegge dalle malattie associate all’infiammazione sistemica cronica di basso grado. Questo effetto a lungo termine dell’esercizio può essere ascritto alla risposta antinfiammatoria provocata da una sessione di allenamento ad alta intensità, che è in parte mediata dall’IL-6 di origine muscolare. Le concentrazioni fisiologiche di IL-6 stimolano la presenza in circolo delle citochine antinfiammatorie IL-1ra e IL-10 e inibiscono la produzione di citochine proinfiammatorie TNF-α. Inoltre, IL-6 stimola la lipolisi e l’ossidazione dei grassi. Gli effetti antinfiammatori dell’esercizio fisico possono offrire protezione contro l’insulino-resistenza indotta da TNF. Recentemente, è stato proposto che IL-6 e altre citochine, che sono prodotte e rilasciate dai muscoli scheletrici, esercitando i loro effetti in altri organi del corpo, dovrebbero essere chiamate myokine (99 ). Qui suggeriamo che le myokine possano essere coinvolte nella mediazione degli effetti benefici per la salute dell’esercizio e svolgere ruoli importanti nella protezione contro le malattie associate all’infiammazione di basso grado.
Riferimenti
La fonte è una ricerca che è stata supportata da borse di studio dell’Agenzia danese per la ricerca (22-01-0019), Rigshospitalet, H: S-Copenhagen Hospital Corporation, Apotekerfonden af 1991, Augustinus Fonden, Lundbeck Foundation, Novo Nordisk Foundation e The Copenhagen Muscle Research Centro, che è supportato da sovvenzioni dell’Università di Copenaghen, Le Facoltà di Scienze e delle Scienze della salute presso questa Università e la Danish National Research Foundation (504-14).
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